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抗高血壓藥物研發(fā)呈現三大趨勢

發(fā)布時(shí)間:2021-03-10

醫藥網(wǎng)8月6日訊依從性差是目前抗高血壓治療要解決的主要問(wèn)題之一。

理想的抗高血壓藥物最好能具備以下特點(diǎn):有效降低血壓,不產(chǎn)生耐藥性;不良反應少,無(wú)嚴重不良反應,不影響患者的生活質(zhì)量;不增加或甚至能改善心血管疾病的危險;能逆轉靶器官的損害;服用方便,最好每日服用一次即能控制24小時(shí)的血壓;價(jià)格便宜。

經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展,抗高血壓藥物已從早期的噻嗪類(lèi)利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑(普利類(lèi)),發(fā)展到了血管緊張素受體阻滯劑(沙坦類(lèi))。沙坦類(lèi)抗高血壓藥物克服了普利類(lèi)抗高血壓藥物可能產(chǎn)生的不良反應,其作用更具特異性,是目前新一代極具競爭力的抗高血壓治療藥物。

由于高血壓往往合并其他心血管疾病,病情十分復雜,患者需長(cháng)期服藥,而單藥治療通常很難避免產(chǎn)生一些副作用,患者用藥的依從性存在較大問(wèn)題。

基于抗高血壓治療的現狀和臨床需求,當前抗高血壓藥物研發(fā)主要向新作用靶點(diǎn)、緩控釋技術(shù)、固定復方制劑三大方向發(fā)展。

新作用靶點(diǎn)

腎素抑制劑 腎素作為RAAS系統(腎素-血管緊張素-醛固酮系統)的起始步驟,可通過(guò)直接抑制其活性而阻斷RAAS系統的病理作用。腎素抑制劑代表品種為阿利吉侖,它是一種非肽類(lèi)腎素抑制劑,由諾華公司開(kāi)發(fā),2007年獲美國FDA批準上市。2010年,阿利吉侖 氨氯地平 氫氯噻嗪復方制劑在美國獲批上市。2011年,阿利吉侖的全球銷(xiāo)售額達5.57億美元。

內皮素a受體(ETAR)拮抗劑 內皮素對心臟、腎臟和血管系統有潛在的損害作用,內皮素a受體阻滯劑有望成為一種治療高血壓的新型藥物。代表品種Darusentan最初由雅培公司和賽諾菲公司聯(lián)合開(kāi)發(fā),后轉讓給吉利德。據2012年的臨床試驗結果,與安慰劑相比,Darusentan可使患者收縮壓和舒張壓下降,且不會(huì )引起患者安靜時(shí)心率增加。然而,在之后的一項長(cháng)期臨床研究中,與安慰劑比較發(fā)現,患者的坐位收縮壓并無(wú)明顯下降,故目前該藥已終止在降壓領(lǐng)域的研發(fā)。

一氧化氮供體 一氧化氮是一種強效血管擴張劑,但由于存在作用時(shí)間短、快速耐受性差以及頭痛等不良反應,其在高血壓治療中的使用受限。目前研發(fā)的直接一氧化氮釋放劑——亞硝基鈷銨尚在臨床前期研究中。

其他抗高血壓在研新藥還包括ACE2激活劑、氨基肽酶A抑制劑QGC001等。

緩控釋技術(shù)

為了克服一些降壓藥物半衰期短、需多次服用的缺點(diǎn),許多公司開(kāi)發(fā)了緩控釋抗高血壓藥物,如非洛地平被制成緩釋制劑后,患者每天服藥次數減少。非洛地平緩釋劑上市后迅速占領(lǐng)市場(chǎng),1999年銷(xiāo)售額達到4.52億美元,并在中國市場(chǎng)迅速打開(kāi)局面。德國拜耳公司生產(chǎn)的硝苯地平緩釋片,在國際和國內市場(chǎng)上均占有一定份額。

固定復方制劑

鑒于現有單一藥物存在的問(wèn)題以及開(kāi)發(fā)新作用機制的抗高血壓藥物面臨的挑戰,固定復方制劑應運而生。固定復方制劑具有多個(gè)優(yōu)點(diǎn):幾種藥物協(xié)同作用可提高降壓療效;減少每種藥物的單劑量,降低其副作用,或使一些副作用互相抵消,患者血壓下降較為平穩。同時(shí),與多種單一藥物一起使用相比,固定復方制劑有助于增加患者的依從性。

過(guò)去15年間,全球已經(jīng)有很多由兩種或多種藥物組成的固定劑量復方藥物獲批上市。目前處于研發(fā)后期的抗高血壓復方制劑見(jiàn)表。

從表中可以看出,處于三期臨床試驗的復方抗高血壓藥物大部分為包含一種ARB的兩藥或三藥復方藥物,如ARB CCB、ARB 利尿劑、ARB 他汀、ARB CCB 他汀。在上述所有兩藥或三藥復方產(chǎn)品中,氨氯地平是優(yōu)先考慮的藥物之一。

固定劑量組合的治療方案也更容易為患者所接受,因其減少了患者住院治療的幾率,有利于節省醫療費用,同時(shí)也為藥企提供了一個(gè)新的研發(fā)機會(huì )。但由于心血管藥物對安全性要求極高,臨床試驗要求開(kāi)展的項目較多,因此,開(kāi)發(fā)新的抗高血壓藥物,研發(fā)周期相對較長(cháng),且費用高、風(fēng)險大,這就要求藥企要做好前期調研和立項工作。

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